Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/Lymfom

PI: Professor Richard Rosenquist Brandell

Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) karakteriseras av ackumulering av monoklonala B-celler i sekundära lymfoida organ, benmärg, samt perifert blod. Medianåldern vid diagnos är 71 år och män drabbas oftare än kvinnor. Sjukdomen är kliniskt och biologiskt mångfacetterad, vilket innebär att förloppet kan variera från godartat, utan behov av behandling, till mycket aggressivt med kort överlevnad, trots behandling. Inom sjukvården används två klassificeringssystem (Rai och Binet) för att bestämma vilket stadium sjukdomen befinner sig i. Trots deras kliniska nytta, är det med dessa system omöjligt att förutsäga om en patient med låg tumörbörda kommer att få ett godartat eller ett aggressivt sjukdomsförlopp. På senare tid har molekylära markörer tillkommit, vilka kan användas för att dela in KLL i prognostiska undergrupper, varav de viktigaste är mutationsstatus på generna som kodar för immunoglobulinets tunga variabla kedja (IGHV) samt vissa återkommande kromosomavvikelser. Exempelvis är deletion av 17p som också innefattar TP53-genen, kopplad till ett särskilt aggressivt sjukdomsförlopp och dålig prognos. Även om KLL fortfarande är en obotlig sjukdom, görs lovande framsteg med nya behandlingar med antikroppar och små molekylära inhibitorer.

��ǰ��Ծ��Բ��ǳ��å��

Vår forskning kan delas in i 4 huvudområden:

Definition av molekylära faktorer som ger upphov till undergrupper av KLL där stereotypa B-cellsreceptorer uttrycks. Vi använder ett flertal högkapacitetsteknologier, såsom sekvensering av hela genom, transkriptom, i hela tumörprover såväl som i enskilda celler. Vi gör även högupplösta metyleringsanalyser i en kliniskt välkarakteriserad KLL-kohort där stereotypa B-cellsreceptorer uttrycks. Funktionella studier utförs in vitro i KLL-cellinjer med hjälp av nedregleringstekniker (shRNA, CRISPR/Cas9) samt överuttryck av utvalda mutationer/transkript för att analysera effekten på cellulär nivå.

Identifiering av cellulära processer i distinkta undergrupper av KLL. Vi använder ett flertal metoder som RNA-sekvensering och proteomik, vilket möjliggör djupgående analyser av dysreglerad cellsignalering i KLL. Vi applicerar även fosfo-flödescytometri som mäter proteiners fosforyleringshändelser på enkelcellsnivå och tillåter samtidig analys av multipla signaleringsproteiner. Vårt fokus ligger på signalvägar som inkluderar B-cellsreceptorn, MAP/ERK, STAT och NF-kB.

Förståelse av resistensmekanismer i KLL. Med hjälp av högkapacitets-sekvensering (NGS) och -screening fokuserar vi på patienter som återfaller i sjukdom en kort tid efter behandling. Vi kombinerar hel-exom/hel-genomsekvensering i primära celler från patientprover, före och efter behandling med små molekylära inhibitorer. Utöver detta utför vi omfattande högkapacitetstestning av läkemedel på tumörceller från KLL-patienter som återfaller efter målriktad behandling, för att systematiskt identifiera läkemedelkänslighet och resistensmönster.

Validering, harmonisering och implementering av NGS-baserade metoder i klinisk rutindiagnostik. För detta ändamål samarbetar vi med ett flertal forskningscentra i det så kallade European Research Initiative in CLL (ERIC) och genomför multicenter-valideringar av nya genetiska fynd och analyser. Vi utvärderar den kliniska betydelsen av återkommande mutationer i stora välkaraktäriserade internationella serier av KLL-fall, där både molekylära och kliniska egenskaper finns tillgängliga. Efter validering kan nya biomarkörer och analyser överföras till rutindiagnostik på nationell nivå med hjälp av SciLifeLabs Diagnostics Development-plattform eller via Genomic Medicine Sweden.