̽»¨¾«Ñ¡

p53, Wig-1 och PRIMA-1/APR-246 – Klas G Wimans forskargrupp

Vi bedriver forskning inom molekylär cellbiologi, tumörbiologi och nya cancerläkemedel. Vårt huvudintresse är tumörsuppressorn p53, en DNA-bindande transkriptionsfaktor som aktiveras vid bl.a. DNA-skada och onkogen stress. Målet för vår forskning är att förstå hur p53 fungerar och skapa nya cancerläkemedel som återställer p53-funktionen i tumörer.

Bild på Klas G Wimans forskargrupp, sex personer.

Tumörsuppressorgenen TP53

p53 reglerar cellulära processer som bl.a. cellcykelprogression, apoptos och metabolism genom att aktivera transkription av specifika målgener, t.ex. p21, Bax och Puma. Mutation i TP53-genen förekommer i omkring hälften av alla tumörer. De flesta TP53-mutationer är missense-mutationer som resulterar i förlust av p53s specifika DNA-bindning och förmåga att aktivera transkription. En mindre andel tumörer har nonsense-mutationer i TP53 som resulterar i ett trunkerat och icke-funktionellt p53-protein (se Soussi & Wiman, Cell Death Differ. 2015).

Reaktivering av muterat p53: en ny strategi för cancerbehandling

Den höga frekvensen TP53-mutationer i tumörer gör att muterat p53 är en intressant mÃ¥ltavla för ny cancerbehandling. Vi har tidigare identifierat substansen PRIMA-1 och strukturanalogen APR-246 (PRIMA-1Met) som utlöser apoptos i tumörceller med TP53-mutation och hämmar tillväxt av tumörer in vivo i möss (Bykov et al., Nature Med. 2002; Bykov et al. Oncogene 2005). BÃ¥de PRIMA-1 och APR-246 konverteras till den aktiva substansen MQ, en Michael acceptor som binder kovalent till cysteiner i p53s core-domän och ökar proteinets termostabilitet (Lambert et al. Cancer Cell 2009;  Zhang et al. Cell Death Dis. 2018). Vi har ocksÃ¥ funnit att APR-246, via MQ, kan pÃ¥verka redoxbalansen i celler, bl.a. genom att hämma thioredoxin-reduktas och binda till glutathion (Peng et al. Cell Death Dis. 2013; Mohell et al. Cell Death Dis. 2015; Ceder et al. EMBO Mol. Med. 2021). Dessa redox-effekter bidrar sannolikt till tumörcellsdöd. Substansen verkar synergistiskt med cisplatin och andra cytostatika. APR-246 har testats i flera kliniska studier sponsrade av Aprea Therapeutics (Lehmann et al. J. Clin. Oncol. 2012; ClinicalTrials.gov; aprea.com). Vi arbetar ocksÃ¥ med karakterisering av substanser som kan inducera translationell genomläsning av nonsense-mutationer i TP53 för att Ã¥terställa uttrycket av funktionellt fullängds-p53 i tumörer (Palomar-Siles et al. Cell Death Dis. 2022).

Zmat3 (Wig-1), en p53-målgen

Identifiering och karakterisering av nya p53-reglerade gener är viktigt för att förstå p53-signalvägen och p53-medierad tumörsuppression. Vi har tidigare identifierat den p53-reglerade genen Zmat3 (Wig-1) på kromosom 3q26.3-27 (Varmeh-Ziaie et al. Oncogene 1997; Hellborg et al. Oncogene 2001). Genen kodar för ett konserverat zinkfinger-protein med affinitet för dubbelsträngat RNA (Mendez-Vidal et al. Nucl. Acids Res. 2002). Våra resultat tyder på att Zmat3 styr p53-svaret mot cellcykel-arrest via reglering av specifika p53-målgener på mRNA-nivå (Bersani et al. Oncogene 2014). Fortsatta studier är fokuserade på karakterisering av Zmat3 in vivo i möss med en konditionell Zmat3-knockout-allel.

Publikationer

Utvalda publikationer

  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2022;13(11):997
    Palomar-Siles M; Heldin A; Zhang M; Strandgren C; Yurevych V; van Dinter JT; Engels SAG; Hofman DA; Ohlin S; Meineke B; Bykov VJN; van Heesch S; Wiman KG
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2022;13(3):214
    Zhang Q; Balourdas D-I; Baron B; Senitzki A; Haran TE; Wiman KG; Soussi T; Joerger AC
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2021;12(7):709
    Ceder S; Eriksson SE; Liang YY; Cheteh EH; Zhang SM; Fujihara KM; Bianchi J; Bykov VJN; Abrahmsen L; Clemons NJ; Nordlund P; Rudd SG; Wiman KG
  • Article: EMBO MOLECULAR MEDICINE. 2021;13(2):e10852
    Ceder S; Eriksson SE; Cheteh EH; Dawar S; Corrales Benitez M; Bykov VJN; Fujihara KM; Grandin M; Li X; Ramm S; Behrenbruch C; Simpson KJ; Hollande F; Abrahmsen L; Clemons NJ; Wiman KG
  • Article: CELL DEATH DISCOVERY. 2020;6(1):42
    Cheteh EH; Sarne V; Ceder S; Bianchi J; Augsten M; Rundqvist H; Egevad L; Ostman A; Wiman KG
  • Review: JOURNAL OF MOLECULAR CELL BIOLOGY. 2019;11(4):330-341
    Eriksson SE; Ceder S; Bykov VJN; Wiman KG
  • Article: CELL CHEMICAL BIOLOGY. 2018;25(10):1219-1230.e3
    Zhang Q; Bergman J; Wiman KG; Bykov VJN
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2018;9(5):439
    Zhang Q; Bykov VJN; Wiman KG; Zawacka-Pankau J
  • Review: NATURE REVIEWS CANCER. 2018;18(2):89-102
    Bykov VJN; Eriksson SE; Bianchi J; Wiman KG
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2017;8(6):e2848
    Cheteh EH; Augsten M; Rundqvist H; Bianchi J; Sarne V; Egevad L; Bykov VJN; Ostman A; Wiman KG
  • Article: NATURE COMMUNICATIONS. 2017;8:14844
    Liu DS; Duong CP; Haupt S; Montgomery KG; House CM; Azar WJ; Pearson HB; Fisher OM; Read M; Guerra GR; Haupt Y; Cullinane C; Wiman KG; Abrahmsen L; Phillips WA; Clemons NJ
  • Article: FRONTIERS IN ONCOLOGY. 2017;7:323
    Zhang M; Heldin A; Palomar-Siles M; Ohlin S; Bykov VJN; Wiman KG
  • Review: CELL DEATH AND DIFFERENTIATION. 2015;22(8):1239-1249
    Soussi T; Wiman KG
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2015;6(6):e1794
    Mohell N; Alfredsson J; Fransson A; Uustalu M; Bystrom S; Gullbo J; Hallberg A; Bykov VJN; Bjorklund U; Wiman KG
  • Article: ONCOGENE. 2014;33(35):4407-4417
    Bersani C; Xu L-D; Vilborg A; Lui W-O; Wiman KG
  • Article: GENES & DEVELOPMENT. 2014;28(1):58-70
    Kelly GL; Grabow S; Glaser SP; Fitzsimmons L; Aubrey BJ; Okamoto T; Valente LJ; Robati M; Tai L; Fairlie WD; Lee EF; Lindstrom MS; Wiman KG; Huang DCS; Bouillet P; Rowe M; Rickinson AB; Herold MJ; Strasser A
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2013;4(10):e881
    Peng X; Zhang M-Q; Conserva F; Hosny G; Selivanova G; Bykov VJN; Arner ESJ; Wiman KG
  • Article: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA. 2013;110(6):2157-2162
    Shen J; van den Bogaard EH; Kouwenhoven EN; Bykov VJN; Rinne T; Zhang Q; Tjabringa GS; Gilissen C; van Heeringen SJ; Schalkwijk J; van Bokhoven H; Wiman KG; Zhou H
  • Article: JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. 2012;30(29):3633-3639
    Lehmann S; Bykov VJN; Ali D; Andren O; Cherif H; Tidefelt U; Uggla B; Yachnin J; Juliusson G; Moshfegh A; Paul C; Wiman KG; Andersson P-O
  • Article: CELL DEATH AND DISEASE. 2012;3(4):e298
    Vilborg A; Bersani C; Wickstrom M; Segerstrom L; Kogner P; Wiman KG
  • Review: ONCOGENE. 2010;29(30):4245-4252
    Wiman KG
  • Article: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA. 2009;106(37):15756-15761
    Vilborg A; Glahder JA; Wilhelm MT; Bersani C; Corcoran M; Mahmoudi S; Rosenstierne M; Grander D; Farnebo M; Norrild B; Wiman KG
  • Article: CANCER CELL. 2009;15(5):376-388
    Lambert JMR; Gorzov P; Veprintsev DB; Soderqvist M; Segerback D; Bergman J; Fersht AR; Hainaut P; Wiman KG; Bykov VJN
  • Review: CANCER CELL. 2007;12(4):303-312
    Soussi T; Wiman KG
  • Article: NATURE MEDICINE. 2002;8(3):282-288
    Bykov VJN; Issaeva N; Shilov A; Hultcrantz M; Pugacheva E; Chumakov P; Bergman J; Wiman KG; Selivanova G
  • Visa fler

Finansiering

  • Cancerfonden
  • ³Õ±ð³Ù±ð²Ô²õ°ì²¹±è²õ°ùÃ¥»å±ð³Ù
  • Radiumhemmets Forskningsfonder
  • Mayo Clinic Cancer Center & Cancer Research KI at ̽»¨¾«Ñ¡ (MCCC-KI) Cancer Research Award
  • Stiftelsen Bernt Katinas Minne
  • American Society of Hematology (ASH)

Avhandlingar

Angelos Heldin 
Pharmacological targeting of nonsense mutant TP53 and PTEN in cancer
Ph.D. 2023-10-20

Mireia Palomar Siles
Translational readthrough of nonsense mutant TP53, RB1 and PTEN tumor suppressor genes as a strategy for novel cancer therapy
Ph.D. 2023-03-31

Sophia Ceder
Mechanisms of cancer cell death by mutant p53-reactivating compound APR-246
Ph.D. 2021-03-05

Emarndeena H. Cheteh
p53 and cancer-associated fibroblasts: implications for cancer therapy and drug resistance
Ph.D. 2020-10-26

Meiqiongzi Zhang
Making sense from nonsense and missense : pharmacological rescue of mutant tumor suppressor p53
Ph.D. 2018-06-20

Qiang Zhang
Understanding p53 structure and targeting mutant p53 for improved cancer therapy
Ph.D. 2018-06-15

Harsha Madapura Sekharappa
Regulatory mechanisms contributing to the homeostasis of normal and malignant hematopoietic cells
Ph.D. 2016-05-11

Lidi Xu
The p53-induced Wig-1 protein: identification of mRNA targets and role as survival factor in development and cancer
Ph.D. 2015-12-02

Cinzia Bersani
The role of the RNA-binding protein Wig-1 in post-transcriptional regulation of gene expression
Ph.D. 2014-11-14

Nina Rökaeus
Pharmacological targeting of mutant p53 family members
Ph.D. 2011-05-12

Salah Mahmoudi
WRAP53 unwrapped; roles in nuclear architecture and cancer
Ph.D. 2011-02-04
(Huvudhandledare: Marianne Farnebo)

Jinfeng Shen
Rescue of mutant p53 family members by the low molecular weight compound PRIMA-1MET/APR-246
Ph.D. 2010-12-03
(Huvudhandledare: Vladimir Bykov)

Anna Vilborg
Wig-1: A p53 target that regulates the mRNA of p53 and Myc - and more?
Ph.D. 2010-10-15

Jeremy Lambert
Mutant p53 reactivation by prima-1 : Molecular mechanism and biological effects.
Ph.D. 2008-12-05

Magdalena Prahl
The p53-induced Wig-1 protein: Studies of interaction partners and expression in tumor cells
Ph.D. 2008-09-25

Nicole Zache
Studies of mutant p53-targeting small molecules
Ph.D. 2007-10-30

Rabaiyat Rahman-Roblick
The p53 pathway: role of telomerase and identification of novel targets
Ph.D. 2007-06-07

Fredrik Hellborg
Identification, cloning and characterization of the p53-induced gene human wig-1
Ph.D. 2004-12-17

Mikael Lindström
Functional characterization of the alternative reading frame protein p14ARF
Ph.D. 2004-05-27

Margareta T. Wilhelm
The p53-induced gene Wig-1: regulation of expression and role in embryonic development
Ph.D. 2003-12-12

Cristina Mendez-Vidal
Molecular studies of Wig-1, a p53-induced zinc finger protein.
Ph.D. 2003-12-05

Nyckelord:
Cancer och onkologi Cell- och molekylärbiologi Hematologi
KW
±õ²Ô²Ô±ð³óÃ¥±ô±ô²õ²µ°ù²¹²Ô²õ°ì²¹°ù±ð:
Erika Rindsjö
2024-10-17